海創藥業在科創板上市 氘代藥物是不是“Me-better”捷徑？

作者： 黃仲平

自2021年下半年以來，上市了許多帶有鮮明特徵的細分領域Biotech，這也反映了創新藥行業的一些發展趨勢。在前期管線豐富、研發投入巨大的生物科技公司陸續開始產生營收，並進一步成長爲Biopharma之後，市場的主體開始轉向那些在細分領域辛勤耕耘“小而美”的Biotech。

海創藥業便是又一家“小而美”的生物科技公司，主打氘代技術和PROTAC技術，聚焦前列腺癌等未被滿足的細分市場。然而，在創新藥行業集體回調的當下上市，海創藥業還能受到歡迎嗎？

左手底層核心，右手強勢產品

一家新興Biotech，在研產品固然重要，擁有底層核心技術更能帶來估值的提升。

海創藥業股份有限公司（“海創藥業”）最引以爲傲的底層核心就是其氘代藥物研發平臺、PROTAC靶向蛋白降解技術平臺、靶向藥物發現與驗證平臺及先導化合物優化篩選平臺四大核心技術平臺。

其中，氘代藥物研發平臺擁有包括氘代藥物發現、氘代位點選擇、氘代藥物設計、優化與工藝研究等技術，海創藥業在氘代藥物立項、篩選及臨牀路徑開發上具備豐富的經驗；PROTAC技術被認爲是生物醫藥領域的革命性技術，海創藥業是國內最早開展研發的藥企之一，在解決PROTAC分子的穩定性、口服生物利用度、PK方面已積累了較豐富的經驗，目前已有多個品種在臨牀前研究階段。

依託於上述核心技術平臺，海創藥業通過自主研發與合作引進，構建了豐富的產品管線，共有10項在研產品。其中，2項處於臨牀III期、2項I期、2項處於臨牀申報研究階段，4項產品處於臨牀前研究階段。

來源：招股書

核心產品：HC-1119（AR抑制劑）

HC-1119是海創藥業自主研發的AR抑制劑，用於治療去勢抵抗性前列腺癌，由其氘代藥物研發平臺研發。HC-1119能夠競爭性抑制雄激素與AR結合，阻斷AR信號通路的傳遞，抑制前列腺癌細胞增殖，誘導前列腺癌細胞凋亡。

目前，美國FDA已批准HC-1119在美國可跳過I/II期臨牀試驗，直接進入III期臨牀，同時國家藥監局也同意其在中國直接進入III期臨牀試驗，預計將於2023年獲批上市銷售。

HC-1119作用機制，來源：招股書

HP501（URAT1抑制劑）

HP501是海創藥業自主研發的URAT1抑制劑，用於治療高尿酸血癥和痛風。據統計，有90%的高尿酸血癥都是由於腎臟尿酸排出缺陷造成的，URAT1被認爲是治療高尿酸血癥/痛風的一個重要靶點，HP501通過抑制URAT1可以抑制尿酸的重吸收，從而促進尿酸從體內的排泄。

目前，HP501的III期註冊性臨牀試驗已啓動，並計劃2022年啓動聯合XO抑制劑針對高尿酸血癥/痛風和慢性腎病的臨牀II期試驗，預計2023年提交上市申請。

HP518（降解AR的PROTAC藥物）

HP518是一個降解AR的治療前列腺癌的口服PROTAC藥物。其作用機制是通過PROTAC分子的靶點識別部分和E3連接酶識別部分分別同時識別和聯接靶點AR和E3連接酶，將此二者拉近，促使泛素蛋白轉移對靶點蛋白進行聚泛素蛋白化標記，進而促使靶點蛋白通過蛋白酶體降解。

目前，HP518已在澳大利亞開展臨牀I期試驗。

HP558（靶向CD44v6抑制劑）

HP558是一款First-in-class的特異性靶向CD44v6的抑制劑。CD44v6是生長因子受體（Met、Ron、VEGFR-2）的共受體，HP558通過抑制其生長因子信號傳遞而達到抗腫瘤的作用。海創藥業於2020年11月從由德國amcure GmbH公司License-in。

目前，HP558已在歐洲完成臨牀I期試驗，並已獲准在中國境內開展II期臨牀試驗，目前正在取得臨牀批件中。

最後，除了以上幾款進展較快的在研產品外，海創藥業臨牀前的管線還包括應用PROTAC技術開發的HC-X029和HC-X035、氘代技術開發的HP530、小分子THRβ激動劑HP515等。

而海創藥業如此豐富的在研產品，一定程度上也可以看出其追求“Best-in-class”和“First-in-class”的野心，但是目前市場已對氘代技術的前景產生質疑，而PROTAC技術又太過於前沿，尚未有成功的案例，海創藥業能Hold得住嗎？

前景如何？

氘代藥物是不是研發“Me-better”的捷徑，從目前的發展現狀來看，是存在爭議的。

要了解氘代藥物的發展前景，我們需要從氘代技術的原理入手來了解。

氘（D），或重氫，是氫（H）自然存在的穩定同位素。氘攜帶氫缺乏的中子，具有與氫類似的化學性質，但氘能與碳形成低頻率且比與碳氫鍵更穩定、能承受化學或酶促裂解的化學鍵（即C–D）。氘比氫有較小的摩爾體積和較低的親脂性，並且氘比氫重2倍，C-D鍵比C-H鍵短。碳-氘鍵的低振動拉伸頻率使其與碳-氫鍵相比基態能量更低，促使其在氧化反應中更穩定。

氫和同位素之間的物理化學差異，來源：招股書

簡而言之就是，氘代藥物可以在不損失藥物活性的前提下，通過改善其藥代動力學特徵或/和代謝譜等，最終達到降低給藥頻率或給藥劑量、提高患者服藥依從性、減小藥物不良反應最終使臨牀獲益的目的。

單從技術上講，氘代技術可以對許多已上市藥物進行氘代改造，以達到“Best-in-class”。但現實情況卻是“資本市場似乎並不買賬”。

澤璟製藥是國內第一個主打氘代藥物概念的上市藥企，其甲苯磺酸多納非尼已於2021年在國內上市，是第一款上市的國產氘代藥物，且目前已產生了數千萬的銷售收入。照理說，得到市場驗證後的創新企業，在資本市場的表現應該會越來越好纔對，可結果卻是其股價遭遇了連續5個月的大幅下跌，如今距跌破發行價僅一步之遙。

而據有關負責人表示，這或許就是氘代技術的部分侷限性導致的，一者並不是所有的藥物都適用於使用氘代技術做進一步優化；二者氘代後的藥物分子有可能會發生代謝途徑的轉移，具有潛在的毒副作用；三者如今的原研藥專利逐漸增加了氘代化合物的專利保護難度，使得氘代技術的整體天花板下降明顯。

氘代原理示意圖，來源：招股書

那麼，海創藥業最後的結局是否又會與澤璟製藥類似？其核心產品HC-1119的競爭力又是如何？

就產品而言，目前在中國上市的AR抑制劑已有5種，包括氟他胺、比卡魯胺、恩扎盧胺、阿帕他胺以及達羅他胺。與HC-1119同樣處於臨牀III期的AR抑制劑還有開拓藥業的普克魯胺和恆瑞醫藥的SHR3680，甚至其開始的時間還要早於海創藥業。

雖說，中國前列腺癌AR抑制劑市場規模從2015年的5億元增長到2019年的9億元，預計到2024年，其市場規模將達到72億元，整體規模還是可以，但在競爭對手實力強勁、且單品優勢無法極限擴大的情況下，最終就算產品成功上市，商業化能走到何種程度都沒辦法說清。

誘導實現泛素-蛋白酶體系統降解的方案和作用機理，來源：招股書

而就技術而言，海創藥業一直以來都號稱國內最早開展PROTAC領域研究，所儲備的技術可以快速評估PROTAC化合物的蛋白降解活性、設計目標化合物，結合藥理學，藥代動力學評估能力對PROTAC分子進行發現、篩選、優化和開發PROTAC藥物。但真正意義上誰纔是中國PROTAC領域研究的NO.1，卻並非通過簡單一份招股書介紹就可以看出的。

唯一值得慶幸的是，從海創藥業多年來一級市場的表現上來看，海思科、上海復星、泰格醫藥等等行業人員對其的認可程度是無可厚非的，十數億的融資經歷也很大程度上穩定了投資者對海創藥業的懷疑，至於未來如何，就看明日與明年，資本市場與醫藥商業市場的表現如何了。

參考資料：

海創藥業招股書

《憑藉“氫”換“氘”的技術，海創藥業要在科創板狂攬25億》，美柏醫健，2022年3月7日

《寒冬之下，生存第一：海創藥業流血上市》，星醫百，2022年3月31日

*聲明：本文由入駐新浪醫藥新聞作者撰寫，觀點僅代表作者本人，不代表新浪醫藥新聞立場。