腫瘤免疫逃逸機制及治療新思路
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腫瘤免疫逃逸(Tumor escape)是指腫瘤細胞通過多種機制逃避機體免疫系統識別和攻擊,從而得以在體內生存和增殖的現象。機體免疫系統具有免疫監視功能,當體內出現惡變細胞時,免疫系統能夠識別並通過免疫機制特異地清除這些“非己”細胞,抵禦腫瘤的發生發展。然而,惡變細胞在某些情況下能通過多種機制逃避機體的免疫監視,在體內迅速增殖,形成腫瘤。也就是說:一方面,機體可通過天然和獲得性免疫抵抗腫瘤的發生;另一方面,腫瘤細胞可通過多種機制逃避機體免疫的識別和攻擊。腫瘤的發生與否及轉歸如何都取決於這兩方面的總體作用。腫瘤免疫逃逸機制的深入研究,爲探討腫瘤免疫治療提供了新思路。
目前,已有許多致力於逆轉機體腫瘤免疫逃逸的免疫治療方案正在臨牀試驗之中,而且相當一部分已應用於臨牀。
腫瘤免疫逃逸的機制及治療新思路
多種機制參與了腫瘤免疫逃逸。其中免疫監視的免疫“選擇”也促使了腫瘤得以逃避免疫攻擊。免疫監視學說的新觀點認爲,機體免疫系統可清除機體中對免疫應答敏感的腫瘤細胞,而對免疫應答不敏感的腫瘤細胞則被“選擇性”的存留下來並得以快速增殖。因此認爲免疫監視一方面也促使這些具有免疫逃逸能力的腫瘤細胞快速增殖,機體抗腫瘤免疫能力越來越弱。然而,免疫“選擇”的前提是腫瘤細胞獲得抵禦免疫攻擊和/或抑制機體免疫應答的能力,即獲得免疫逃逸的能力。免疫耐受、免疫抑制和免疫衰老是腫瘤獲得免疫逃逸能力的主要機制。
(一)免疫抑制
1. 分泌免疫抑制因子或激活免疫抑制細胞
研究發現,某些腫瘤細胞能通過自分泌或旁分泌形式分泌免疫抑制因子,如轉化生長因子β(TGF-β)、白細胞介素-6(IL-6)和前列腺素E(PGE2)等,能抑制機體對腫瘤細胞的殺傷。
腫瘤可誘導機體產生免疫抑制細胞,對機體抗腫瘤免疫應答起着負性調節作用,是腫瘤免疫逃逸的主要機制之一。研究證實,腫瘤患者血液和腫瘤組織中存在能夠抑制機體抗腫瘤免疫應答的調節性T細胞(Regulatory T cells, Treg)。Treg既可爲CD4+T細胞,亦可爲CD8+T細胞。Treg通過抑制效應性T細胞的增殖、活化,抑制輔助性T細胞1(Th1)細胞因子分泌,從而抑制機體抗腫瘤免疫應答。此外,有研究顯示,胃癌患者體內CD4+CD25+CD127(low/-) Treg與腫瘤分期有關。然而,研究指出,結直腸癌組織中FOXP3+ Treg局部浸潤能改善早期患者的預後。
近年來引起重視的是,在腫瘤患者外周血和腫瘤組織中廣泛存在着骨髓來源的抑制性細胞(MDSCs),包括未成熟的巨噬細胞、粒細胞、DC細胞等。這些細胞到達外周後進一步活化,可表達多種促血管形成因子,且能夠抑制T細胞、NK細胞的免疫應答,進而參與抑制機體抗腫瘤免疫。誘導MDSCs分化成熟,抑制MDSCs擴增是靶向MDSCs腫瘤免疫治療的思路。研究顯示,VEGF是抑制DC分化成熟及功能正常的蛋白之一。應用VEGF-trap治療15例復發實體瘤患者的Ⅰ期臨牀研究結果顯示,抑制VEGF信號通路也許能誘導DC細胞的分化成熟,但並不能顯著增強機體抗腫瘤免疫應答。靶向於MDSCs的免疫治療仍有待進一步的研究。
2. 誘導免疫細胞凋亡或自身抵抗凋亡
Fas蛋白屬TNF受體家屬,當與其配體(Fas Ligand, FasL)結合後,能誘導表達Fas蛋白的細胞凋亡。在機體抗腫瘤免疫應答過程中,活化的特異性T細胞、NK細胞等既表達FasL,亦表達Fas;而多種腫瘤組織細胞表面高表達FasL,因此腫瘤細胞可通過FasL/Fas途徑介導免疫效應細胞凋亡,從而削弱機體抗腫瘤免疫應答能力。動物研究結果證實,下調腫瘤細胞FasL表達能抑制腫瘤的生長,增加淋巴細胞在腫瘤組織的局部浸潤。研究顯示,人類實體瘤細胞表面可表達Toll樣受體,能促進腫瘤細胞增殖,抑制其凋亡。因此,通過下調腫瘤細胞表面異常表達的蛋白,抑制其抗凋亡效應,可能也是有效逆轉腫瘤免疫逃逸的治療思路之一。
(二)免疫耐受
1. 腫瘤抗原的免疫原性很弱
腫瘤細胞來源於自身機體細胞,只有極少部分異常表達的蛋白質具有免疫原性。且早期研究表明,自發腫瘤的免疫原性很弱,難以刺激機體產生足夠強度的免疫應答。而部分免疫原性較強的腫瘤細胞在誘導機體抗腫瘤免疫應答後被清除,免疫原性較弱的腫瘤細胞在逃脫機體免疫監視後繼續增殖。結果使腫瘤細胞免疫原性越來越弱。應用腫瘤抗原,通過主動免疫應答方式,激發機體抗腫瘤免疫應答,以期達到治療腫瘤和預防復發的作用。但目前應用於臨牀的腫瘤抗原並不多。
2. 主要組織相容性抗原表達異常
多數腫瘤細胞表面主要組織相容性抗原-Ⅰ(MHC-Ⅰ)表達降低或缺失,影響MHC-抗原肽-TCR複合體形成,T細胞不能識別腫瘤細胞表面抗原,腫瘤細胞因此逃避免疫細胞的識別和攻擊。在人類腫瘤組織和細胞株中均可發現人類白細胞Ⅰ類抗原(HLA-Ⅰ)表達有不同程度的減少,甚至缺失。HLA-Ⅰ的下降程度還與腫瘤惡性程度、轉移及預後不良呈正相關。研究發現,MHC-Ⅰ表達的變化影響着腫瘤免疫治療的療效。對免疫治療敏感的腫瘤患者MHC-Ⅰ表達較治療前增加;而治療耐受的患者MHC-Ⅰ表達依然降低。提示MHC-Ⅰ表達的恢復是腫瘤免疫治療的關鍵。但可溶性HLA-Ⅰ(sHLA-Ⅰ)對機體腫瘤免疫應答作用則具有雙面性。研究顯示sHLA-Ⅰ不僅能誘導腫瘤細胞凋亡,還能抑制免疫效應細胞,如細胞毒性T細胞、NK細胞活性,並誘導其凋亡。
此外,研究發現HLA-G可表達於某些腫瘤細胞表面。HLA-G屬非經典HLA-Ⅰ,主要表達於胎盤絨毛外的滋養層細胞,介導母胎間的免疫逃逸,使胚胎得以在母體內種植生長。Rouas-Freiss等研究指出,腫瘤細胞異常表達HLA-G能直接抑制T細胞、抗原提呈細胞(APC)和NK細胞,使其逃避免疫細胞的殺傷;除此之外,HLA-G亦能誘導免疫抑制細胞的形成。
因此,MHC在腫瘤免疫逃逸中的機制和臨牀應用仍有待進一步深入研究。
3. 共刺激分子及粘附分子表達下降
免疫應答過程中,共刺激分子及粘附分子在T/B細胞與APC或腫瘤細胞間的粘附、識別中起着重要作用。研究發現,腫瘤患者體內的APC及腫瘤細胞由於缺乏共刺激分子或粘附分子表達減少,不能誘導機體產生免疫應答。目前通過基因治療的方法上調細胞共刺激分子或粘附分子的研究有很多,但真正應用於臨牀治療並不多見。
4. 腫瘤抗原加工、提呈障礙
主要是腫瘤患者DC抗原提呈功能障礙。DC是具有最強提呈抗原能力的專職APC,是機體免疫應答的主要啓動者,在免疫應答中發揮關鍵作用。研究顯示,腫瘤患者機體外周血中的DC抗原提呈功能出現障礙。而取其骨髓細胞在體外與粒細胞/巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)培養、IL-4、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)共同培養擴增的DC提呈抗原功能良好。說明腫瘤患者機體內的DC可能受腫瘤微環境的影響,使其從骨髓釋放到外周的成熟過程受到干擾,從而削弱了對腫瘤抗原的提呈能力。研究證實,APC與細胞因子體外培養後在回輸患者體內,能有效改善APC的抗原加工、提呈功能。
(三)免疫衰老
研究證實,隨着年齡的增長,機體免疫系統抗腫瘤免疫應答能力逐漸下降。其機制主要包括:效應性免疫細胞的減少以及免疫耐受信號通路的活化。免疫衰老能顯著降低患者免疫治療的療效。因此,有針對性的給予老年患者免疫增強劑輔助免疫治療,也許能提高這部分患者的療效。
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