常用精神藥物在孕期的臨床應用及安全性

精神藥物可以通過胎盤而對胎兒發生藥物不良反應，常見的出現圍產期綜合徵，嚴重者可致胎兒畸形，對遠期的神經行為也可能產生影響。如何對患有精神障礙的孕婦既進行有效的精神藥物治療，又儘可能地減少對母嬰的不良影響就顯得十分重要。美國食品藥品監督管理局(Food and Drug Administration，FDA)對孕期用藥作了分級——A級：對照研究未發現不良反應;B級：尚無證據證明對人類有不良反應;C級：不能排除存在不良反應;D級：已有證據證明有不良影響;X 級：妊娠期禁用。本文以FDA對孕期用藥危險性的分級為線索，就4大類精神藥物在孕期的應用及其安全性進行闡述，以供臨床參考。

1 抗精神病藥

1。1 孕期應用對母嬰的影響 抗精神病藥除氯氮平為B級外，其他均為C級。①典型抗精神病藥：吩噻嗪類藥物如氯丙嗪、奮乃靜、哌泊噻嗪等，在妊娠後期服用可致新生兒出現撤藥綜合徵，如錐體外系症狀、反射增強、易激惹等，通常持續數日消失。對氯丙嗪的有關研究顯示，服藥組(315 例)的胎兒致畸率比不服藥組(11099 例)輕度升高(3。5% vs。 1。6%)，但仍在基礎畸形率(2%～4%)範圍內;有研究示，早孕期服用奮乃靜12mg/d，對胎兒和母體均無有害影響。②非典型抗精神病藥：目前尚未見氯氮平、奧氮平、利培酮、喹硫平、齊拉西酮等對胎兒不良影響的報道。對阿立哌唑已有2例新生兒出現神經管缺陷的報告;妊娠後期服用氯氮平可引起新生兒肌張力低下和癲癇發作;氯氮平和奧氮平可致孕婦體重增加、胰島素抵抗，妊娠期患糖尿病的風險增加，且這種母源性的代謝綜合徵不僅給胎兒的早期發育帶來風險，而且對兒童的遠期成長也可造成不良影響。

1。2 孕期精神分裂症治療指導 雌激素具有抗多巴胺能作用，孕期雌激素的增加可預防精神分裂症的復發，孕期的內分泌變化可使病情趨於穩定。因此，若患者精神症狀完全消失且病情穩定2年以上，可停藥妊娠或者在妊娠12 周後再用藥;病情基本穩定者不宜停藥，但可適當減少藥物劑量;而精神病性症狀嚴重或慢性、衰退性以及服用大劑量抗精神病藥的患者則不應該妊娠。如在孕期不能停用抗精神病藥物，那麼應使用最小有效劑量，可實行週末停藥;在妊娠後期宜減少藥物劑量，以免新生兒出現撤藥綜合徵;分娩後精神分裂症易復發或病情加重，故產後應適當增加藥物的劑量。典型抗精神病藥以奮乃靜對胎兒最為安全，非典型抗精神病藥以氯氮平或奧氮平在致畸方面較為安全，但需監測孕婦的體質量和血糖水平等。

2 抗抑鬱藥

2。1 孕期應用對母嬰的影響 絕大多數抗抑鬱藥為C級，安非他酮和馬普替林為B級，而米帕明、去甲替林和帕羅西汀為D級。①對三環類抗抑鬱藥的大規模研究證明，早孕期服用不增加胎兒的重性致畸率和胎兒的死亡率，但在孕7~9個月服用偶見新生兒癲癇發作、功能性腸梗阻和尿瀦留。②選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotoninreuptake inhibitors， SSRIs)：流行病學資料顯示，早孕期使用帕羅西汀，胎兒心臟畸形的發生率增加1。5~2。0倍，故美國FDA 已將其從C級改為D級;研究發現，在早孕期服用氟西汀，新生兒出現心血管畸形的風險增高，而西酞普蘭則可使新生兒脊柱裂發生的風險增高;SSRIs在孕期應用可能致流產或早產，在孕20周後使用SSRIs可能會增加新生兒肺動脈高壓風險，發生率約1%，為不使用者的6倍。③妊娠後期服用抗抑鬱藥，約1/3新生兒出現撤藥綜合徵，還可能出現呼吸抑制、癲癇發作等。

2。2 孕期抑鬱症治療指導 妊娠是女性抑鬱症發病的高峰期，有抑鬱發作史者妊娠期複發率為2/5，妊娠期抑鬱症可對孕婦本身造成嚴重危害，對胎兒的生長髮育也不利，故應作及時有效的治療。對輕中度抑鬱症狀者可採用人際心理治療、認知行為療法等心理治療，而對於嚴重抑鬱症、反覆發作性抑鬱症，應及時採用抗抑鬱藥治療。可選擇SSRIs(帕羅西汀除外)、文拉法辛、米氮平、曲唑酮等對胎兒相對較為安全的藥物。為避免出現新生兒撤藥綜合徵和孕婦分娩時的不良反應，在產前2周宜緩慢減少25%~50%的劑量。對藥物治療無效或有強烈自殺傾向者，電抽搐治療有效且相對安全。有研究表明，低頻重複經顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)對孕期抑鬱症有較好的療效，且對孕婦和胎兒無明顯不良反應。

3 心境穩定劑

3。1 孕期應用對母嬰的影響 主要的心境穩定劑如鋰鹽、丙戊酸鹽和卡馬西平均為D級，而拉莫三嗪、奧卡西平為C級。①鋰鹽：近期研究認為，其致畸率為4%~12%，是普通人群的2~3 倍，其中埃布斯坦畸形(三尖瓣脫垂伴房間隔缺損)為1‰～2‰，是普通人群的20~40倍。②丙戊酸鹽：Meta分析顯示，在抗癲癇藥中，丙戊酸與先天性畸形的發生最為相關，在早孕期服用會增加胎兒神經管畸形(5%)、房間隔缺損、脣裂及顱縫早閉的發病風險;北美妊娠服用抗癲癇藥登記資料顯示，丙戊酸致畸率為10。7%，是其它抗癲癇藥的4 倍，其重性致畸率與劑量密切相關。③卡馬西平：致畸率為5。7%，其中神經管畸形佔(1%)。④拉莫三嗪：該藥雖為C級，但早孕期服用可以增加胎兒脣顎裂風險，國際對孕期服用拉莫三嗪登記的致畸率為2。9%，均出現在早孕期服用者;其重型致畸率也與劑量相關。

3。2 孕期雙相障礙治療指導 雙相障礙在妊娠期複發率較高，對間歇期較長的躁狂症或雙相Ⅱ型患者在早孕期可減量或停用鋰鹽;對頻繁發作或緩解不徹底的雙相障礙患者不宜停用鋰鹽，否則傾向迅速復燃;如在早孕期已服用鋰鹽，孕16~18 周時應進行胎兒心臟檢查。丙戊酸鹽、卡馬西平和拉莫三嗪的致畸機制可能與藥物致葉酸缺乏有關，在早孕期同時服用葉酸2~4mg/d 可以降低神經管畸形的風險。丙戊酸鹽致畸率高，在孕期相對禁忌。在藥物選擇上，拉莫三嗪可用於雙相障礙患者孕期的維持治療。有學者認為抗精神病藥可替代心境穩定劑，尤其是非典型抗精神病藥物可單獨使用或合用心境穩定劑。產後雙相障礙的複發率較高，分娩後48h 內開始服用鋰鹽，複發率可顯著減低，但不能母乳餵養。

4 抗焦慮藥

4。1 孕期應用對母嬰的影響 苯二氮䓬類(benzodiaze⁃pinge，BZD)藥物中，艾司唑侖、氟西泮、三唑侖、誇西泮、羥基西泮為X 級，阿普唑侖、氯硝西泮、地西泮、勞拉西泮、奧沙西泮、咪達唑侖為D 級;非BZD 抗焦慮藥如唑吡坦、扎來普隆、佐匹克隆為C級，僅丁螺環酮為B級。①孕期使用BZD 可增加出生缺陷的風險，多數研究發現早孕期服用BZD 致胎兒脣、顎裂較其他畸型多，其中低效價藥物的致畸率比高效價藥物高。也曾有報道顯示，在早孕期服用BZD可致胎兒腹股溝疝、幽門狹窄、先天性心臟缺損等。②妊娠期使用BZD對遠期神經行為有影響，報道可示出現胎兒生長受限、精神發育遲滯，亦增加唐氏綜合徵的風險。③孕後期BZD暴露，致新生兒出現戒斷反應，並可持續一段時期;也可出現新生兒中樞神經系統抑制症狀，如肌張力減退、嗜睡等;還可損害嬰兒的體溫調節，或致Apgar評分降低、低血糖等。

4。2 孕期焦慮障礙及睡眠障礙治療指導 在孕期出現焦慮障礙及睡眠障礙的患者，通常不推薦使用BZD 治療，屬X級的BZD 在孕期禁用，應選擇其他更為安全的治療方法。妊娠期焦慮障礙首選有肯定療效的心理治療，可用認知行為療法、支援性心理治療等。在藥物的選擇上，推薦使用新型抗抑鬱藥，如舍曲林、文拉法辛等;對伴有失眠者可用曲唑酮、米氮平等具有鎮靜作用的抗抑鬱藥，也可用唑吡坦、扎來普隆等非BZD抗焦慮藥作短期治療，必要時考慮奧氮平、喹硫平等非典型抗精神病藥。如早孕期已服用BZD，在孕16~18周時應做B型超聲波檢查;如孕中晚期服用BZD，在分娩前1 個月開始應逐漸減量或停藥，以免新生兒出現戒斷症狀，但撤藥速度必須緩慢，否則孕婦出現撤藥反應或戒斷症狀可致早產。

5 結語

美國FDA尚未正式批准任何一種精神藥物可以用於孕期和哺乳期，沒有任何一種精神藥物對胎兒的發育是絕對安全的。因此，在原則上不主張在孕期使用精神藥物。但可以給患者及其家屬以風險—效益分析，包括評價疾病對母親、胎兒和家庭的潛在影響，幫助患者及其家屬權衡利弊得失而定奪。鑑此，在孕期使用精神藥物必須謹慎，應考慮以下幾點：①儘可能在早孕期不用藥物，以避開致畸的敏感期;②致畸效應與藥物的劑量和合並用藥相關，故儘可能單一用藥，並使用最低有效劑量;③根據美國FDA對藥物的分級，儘可能使用風險程度低、對胎兒影響小的藥物;④服藥期間應注意定期隨訪，加強血藥濃度和對胎兒的監測;⑤在孕後期儘可能減少藥物劑量或停藥，以避免新生兒出現撤藥綜合徵或戒斷症狀。