有哪些治療和預防新冠感染的研究?改良型新藥突擊之路困難重重
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3月,羅氏TIGIT免疫藥物Tiragolumab未能接棒LAG3“好運氣”,突破失敗;偏向型IL-2臨牀失敗,導致Nektar股價下跌60%以上;選擇性雌激素受體降解劑amcenestrant乳腺癌II臨牀錯失的主要終點;PD-1/L1免疫療法共同面臨不利消息,兩種反義療法的研究受挫。
golumab阿替利珠單抗聯合治療廣泛的小細胞肺癌III期研究
3月30日,羅氏宣佈TIGIT抗體tiragolumab阿替利珠單抗和化療(卡鉑和依賴泊苷)作爲廣泛的小細胞肺癌(ES-SCLC)患者最初(一線)治療III期臨牀試驗(SKYSCRAPER-02)未達到無進展生存期的共同主要終點,在計劃的最終分析中不太可能達到統計意義。
SKYSCRAPER-02研究是一項全球性的研究III在490名廣泛期患者中,隨機、安慰劑對比的雙盲研究被評估tiragolumab與阿替利珠單抗和化療相比,阿替利珠單抗和化療在小細胞肺癌中的療效。阿替利珠單抗是第一個ES-SCLC(III期IMpower133研究)展示了生存效益的腫瘤免疫療法,也是第一種在適應症中獲得批准的免疫療法。PD-1/L1免疫療法後,業界一直在探索新的免疫療法,TIGIT是熱門目標之一,吸引了羅氏、吉利德、默沙東、諾華等國際巨頭,國內外企業也基於TIGIT開發特異性雙抗療法。
TIGIT全稱T細胞免疫球蛋白和ITIM結構域蛋白(TcellimmunoreceptorwithIgandITIMdomains),它也是一種抑制性受體,在各種類型中T細胞和NK細胞表面表達。Tiragolumab是一種全人源IgG1/kappa抗TIGIT單克隆抗體具有完整的單克隆抗體Fc區,可阻斷TIGIT與其配體PVR和共激活受體CD理論上,226的結合可以恢復抗腫瘤反應,增強抗腫瘤反應PD-L1抗體療效。
Tiragolumab是羅氏重點開發的下一代免疫檢查點抑制劑之一,SKYSCRAPER-02也是羅氏針對tiragolumab開展的五項III期試驗之一。與此同時,SCLC又是一種惡性程度較高的肺癌,各種不同機制的藥物也折戟成沙。因此,在這種情況下,在這種情況下,在這種情況下,SCLC研究失敗不能決定TIGIT戰略失敗LAG3固定劑量藥物Opdualag同期剛剛獲批上市,但同期剛剛獲批上市,TIGIT和LAG類似於3,它們都是沒有單方面活性的新型免疫目標。另一方面,它們與非小細胞肺癌試驗相似。(SKYSCRAPER-01與-03不同,SCLC早期數據沒有公開披露。Tiragolumab2021年羅氏重點開發的產品被用作羅氏重點開發FDA授予治療PD-L1.高表達轉移性非小細胞肺癌的突破性治療,早期數據顯示客觀緩解率的提高和疾病惡化或死亡風險的降低。
SKYSCRAPER-02研究數據將在後期的醫學會議上公佈,但總的來說,TIGIT目標沒有啓動“雪中送炭”的作用。PD-1/L1免疫治療後,我們需要解決的問題是如何擴大免疫治療的受益,特別是如何擴大免疫治療的受益人羣PD-1/L1治療無反應或不耐受的人羣中的新療法,似乎是一種無反應或不耐受的新療法TIGIT和LAG3目前還沒有表現出這樣的潛力。
-214聯合Opdivo兩種治療黑色素瘤的方法III期研究
3月14日,百美施貴寶和NektarTherapeutics聯合宣佈了bempegaldesleukin(NKTR-214)與之前未經治療的不可切除或轉移性黑色素瘤相比,聯合納武利尤單抗在臨牀上與納武利尤單抗相比III期研究(PIVOTIO-001)第一次數據分析結果。結論表明,經盲態獨立中央審查,(BICR)評估顯示,該研究未達到無進展生存期和客觀緩解率的主要終點,作爲第一次中期分析的第三個主要終點,總生存期不符合統計意義。受此消息影響,Nektar當日股價下跌60%以上,收於4.16美元。
Bempegaldesleukin(BEMPEG/NKTR-214)是一種免疫刺激性IL-2細胞因子前藥,經過工程改造,平均6個聚乙二醇(PEG)鏈偶聯的IL-2組成,旨在通過結合IL-2Rβγ受體不結合抑制免疫的調節性T細胞IL-2Rαβγ受體提供快速和持續的信號傳導,選擇性地刺激和擴展特定的抗癌能力T細胞和自然殺傷(NK)細胞。與此同時,NKTR-214也是通過它設計的PEG緩慢釋放鏈條增加IL-2的半衰期(~20小時)實現連續激活(3周以上)IL-減少給藥頻率的方法。
此外,基於獨立數據監控委員會(DMC)對PIVOTIO-根據001研究的審查結果,兩家公司還決定停止招聘,揭露正在進行的輔助臨牀實踐III期PIVOT-本研究旨在評估在高復發風險患者中完全切除黑色素瘤後,NKTR-與單獨使用納武利尤單抗相比,214聯合納武利尤單抗具有輔助免疫療效。
NKTR-214最初由NektarTherapeutics2018年百時美施貴以18年開發.首付5億美元(含股權投資)簽署合作開發協議,Nektar股價隨後飆升至108美元。儘管如此。NKTR-214和納武利尤單抗在早期研究中表現出對皮膚癌、腎癌和膀胱癌的治療反應,但這些研究沒有設置對照組,這也使得NKTR-214在納武利尤單抗的基礎上能增加多少臨牀效益變得複雜,在此基礎上貿然推進至III臨牀實踐自然增加了不確定性。然而,兩家公司決定繼續探索腎細胞癌和膀胱癌,包括III期臨牀。
3.局晚期宮頸癌III期研究
3月24日,阿斯利康宣佈,PD-L1單抗Imfinzi(度伐利尤單抗)聯合放化療(CRT)治療局部晚期宮頸癌III期CALLA研究未能改善無進展生存期(PFS)主要終點。與簡單的放化療相比,PFS沒有實現統計意義的提高。
CALLA研究是隨機的.多中心.雙盲.全球性III最終,770名局部晚期宮頸癌患者接受了標準治療CRT聯合1500mg固定劑量Imfinzi或者安慰劑治療,受試者每四周治療一次,持續24個週期或直到疾病進展。該試驗包括美國。.歐洲.拉丁美洲.15個國家的120箇中心,包括非洲和亞洲。主要終點是無進展生存期。(PFS),主要次要終點包括總生存期.安全性和耐受性。
宮頸癌是世界第八大最常見的.第九大最致命的癌症,每年約有60萬例確診病例。約40-50%的宮頸癌患者在被診斷爲局部晚期。按照目前的治療標準,白金化療聯合放療的複發率約爲40%,5年生存率約爲65-70%。臨牀前數據顯示,同步放化療聯合阻斷PD-1/L1路徑可以通過啓動DNA斷裂.細胞死亡.吞噬作用和抗原呈現誘導免疫原性環境的增加,從而導致免疫介導的腫瘤重新激活和增強抗腫瘤活性。
在這一領域,阿斯利康對Imfinizi希望能和默沙東在一起PD-1帕博利珠單抗展開競爭。2021年10月,帕博利珠單抗與化療聯合治療持續性.複發性或轉移性宮頸癌的一線治療資格。CALLA研究失敗使阿斯利康希望破滅,但這並非如此PD-1/L第一次治療失敗。2022年1月,作爲第一個在2022年1月,III臨牀證明可以改善鉑化療後疾病的總生存期PD-L1抗體西米普利單抗也取消了該適應症;再往,PD-巴替利單抗也於2021年撤銷了宮頸癌上市申請。
nestrant治療乳腺癌的人II期研究
3月14日,賽諾菲宣佈,amcenestrant治療ER+/HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌II期臨牀研究的最新結果。結果表明,結果表明。AMEERA-33試驗未能改善無進展生存期(PFS)賽諾菲表示將繼續評估主要終點AMEERA-3.測試數據,並與研究人員合作發表完整結果。正在進行的。amcenestrant其他臨牀試驗項目按計劃繼續進行,包括AMEERA-5(聯合帕博西利作爲ER+/HER2-轉移性乳腺癌患者一線治療試驗)和AMEERA-6(聯合他莫西芬作爲停止芳香化酶抑制劑治療相關毒性HR+早期乳腺癌患者的輔助治療試驗)。
Amcenestrant是一種口服選擇性雌激素受體降解劑(SERD),雌激素受體胞表面的雌激素受體(ER)結合起來,基於泛素化機制誘導降解,從而降低雌激素受體水平,抑制癌細胞的生長。AMEERA-3是一項隨機.開放標籤期臨牀試驗旨在評價amcenestrant單藥治療vs醫生選擇的單藥內分泌治療(包括氟維司羣).阿那曲唑.來曲唑.依西美坦和他莫昔芬)過去接受過激素治療ER+/HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌患者的療效和安全性。研究的主要終點是獨立中心的評估。PFS,研究的次要終點包括總生存期(OS).客觀緩解率(ORR).疾病控制率(DCR).臨牀獲益率(CBR).緩解持續時間(DoR)以及安全性和生活質量評估。
Amcenestrant是第一個在關鍵臨牀上披露陰性數據的口服SERD,目前全球批准上市SERD藥物只有一種氟維司羣注射液,進入III期臨牀口服SERD有種藥物。艾拉司羣是第一個在關鍵試驗中擊敗氟維司羣的口服。SERD,但全人羣中mPFS延長不到一個月,OS數據還不成熟,目前數據還不成熟。OS數據上沒有著優勢。可以說,口服。SERD羅氏和阿斯利康還將在2022年披露關鍵臨牀數據,並在與氟維司羣的競爭中表現出絕對優勢。SERD每月注射一次氟維司羣的最終結果也很有趣。
-06425090預防困難梭菌感染III期研究
3月1日,輝瑞公佈了艱難梭菌(icile或CDI)候選疫苗PF-06425090的關鍵III期研究CLOVER數據顯示,該研究沒有達到預先指定的預防原發性CDI主要終點。然而,對次要終點的初步分析表明,在減少CDI疫苗在嚴重程度上表現出有利的好處。儘管如此,輝瑞當日股價仍略有下跌。
CDI它是一種有害細菌,會導致嚴重的結腸炎症和腹瀉,有時可能是致命的。去除它。bezlotoxumab此外,近10年來還沒有創新療法上市。根據美國疾病控制與預防中心的說法。(CDC)每年約有50萬美國患者感染這種細菌。CLOVER是一項全球.隨機.對比安慰劑III期研究旨在評估50歲及以上成人困難梭菌疫苗的有效性.安全性和耐受性,試驗參與者0.1、6個月隨機接受三劑難梭菌疫苗(n=8、766)或安慰劑(n=8,769)。CLOVER兩個主要療效終點是完成第三劑後≥14天的CDI第一次主要發作和第二劑完成後≥14天的CDI第一次主要發作。主要安全終點包括局部反應。.全身事件.不良事件和一系列不良事件。
由於疫苗未能達到其主要終點,輝瑞表示正在重新評估其目標CDI疫苗計劃。同期,,FinchTherapeutics該公司正在進行中CP101治療CDI的III期PRISM4研究被FDA按下暫停鍵,導致其股價下跌超過20%。去年12月,SummitTherapeutics也曾宣佈Ridinilazole臨牀治療困難梭菌感染III期研究(Ri-CoDIFy)失敗,能達到研究的主要優勢終點,當日股價下跌48%。
6.新冠感染的治療和預防
3月31日,InflaRxNV宣佈其FIC單克隆抗人補體因子C5a抗體藥物Vilobelimab機械通風COVID-19患者的II/III期PANAMO研究的III數據顯示,相對28天全因死亡率下降了23.9%(Vilobelimabvs安慰劑=31.7%vs41.6%,p=0.094)。然而,在最終統計分析計劃中使用預先指定的迴歸分析後,數據沒有顯示出統計意義。
PANAMO研究是一種隨機的、雙盲的、安慰劑對照III在這一時期,歐盟、南美等地區的369名機械通風被隨機納入COVID-19病人,病人按1:1隨機分配接受vilobelimab或者安慰劑,兩組都接受標準護理,包括類固醇。Vilobelimab這是一種補體因子C5a抗體藥物,但不是第一種失敗藥物。去年七月,InnatePharma的C5aR1抗體Avdoralimab在治療COVID-19重症肺炎的Ⅱ期臨牀試驗(FORCE)三個隊列的設置,都沒有達到研究的主要目的地。
本月,Vilobelimab也不是COVID-19領域唯一的失敗藥物。ARCAbiopharma同日也公佈了rNAPc2治療COVID-19的ASPEN-COVID-19臨牀IIb試驗結果。在臨牀試驗中,兩種劑量均未達到主要療效結束的統計意義。在盤後交易中,ARCA股價下跌近28%。
rNAPc2是一種正在開發的小型重組蛋白COVID-19潛在治療其他病毒性疾病。rNAPc2作爲一種高效和選擇性的組織因子(TF)抑制劑在病毒感染和病毒傳播的炎症反應中發揮了核心作用。其獨特的作用機制使rNAPc具有抗凝血、抗炎和潛在的抗病毒特性,因此被認爲能有效解決病毒感染的多種途徑。
Avdoralimab和rNAPc2.本月明確宣佈未達到主要終點COVID-除此之外,19治療藥物,Icosavax也發佈了其COVID-19疫苗IVX-411的I/II期試驗數據。雖然表述委婉,只說免疫反應低於預期,但不難看出研究失敗;同時,臨牀實驗數據也顯示和IcosavaxVLP技術上的已知數據不一致,公司進行了相關調查,這導致了這一消息Icosavax股價下跌約70%。
另外,CapricorTherapeutics公佈的CAP-1002治療COVID-19的II期INSPIRE試驗數據顯示,CAP-1002未能達到安全的主要目的地,股價也下跌了30%以上。
7.兩種反義療法藥物的失敗
3月22日,我們專注於開發新的治療方法,以解決病毒和肝的病毒和肝病AligosTherapeutics宣佈停止開發其候選藥物ALG-020572。停止開發的主要原因是ALG-一名慢性乙型肝炎患者在020572-401的研究中(CHB)受試者給藥210次mgALG-20572後發生嚴重不良事件(SAE),丙氨酸氨基轉移酶(ALT)顯著增加並短暫住院。病人是隊列中的四名病人CHB其中一個受試者可能經歷過與藥物有關的經歷ALT藥物引起肝毒性的突然發作。
ALG-020572是一種GalNAc反義寡核苷酸(ASO),同時也是Aligos第二種藥物於2022年結束。AligosTherapeutics宣佈停止進一步發展慢性乙型肝炎(CHB)的候選藥物ALG-010133,這種藥物是一種新型化學優化的聚合物-AC類似於寡核苷酸和核酸聚合物(NAP)結構相似性可以抑制病毒S寡核苷酸聚合物的轉移(STOP)。Aligos停止兩個臨牀開發項目(ALG-010133和ALG-020572)Aligos2024年上半年,合作活動和其他成本節約措施產生的收益可以繼續保證計劃運營。
渤健和3月28日IonisPharmaceuticals宣佈BIIB078(IONIS-C9Rx),一種用於C9orf72相關肌萎縮側索硬化症(ALS)研究性反義寡核苷酸,不顯示臨牀效益,相關臨牀研究將終止。
C9orf72相關ALS這是一種複雜ALS科學界認爲,遺傳形式C9orf基因引起疾病的機制有很多。BIIB078的設計基於C9orf72相關ALS疾病機制包括RNA毒性假設與相應二肽的重複序列有關。不幸的是,這個項目I研究並不支持這一假設,這表明疾病機制要複雜得多。
博健專注於神經系統疾病。他在這個領域取得了很好的商業成就,但他也面臨着不利的時間。2021年,博健宣佈研究失敗,阿爾茨海默病阿杜卡尼單抗(Aduhelm)獲得FDA加速批准,但受到廣泛質疑。FDA審批調查重新啓動,調整Aduhelm醫生和保險機構仍抵制相關適應症,2021年上市半年,銷售額僅爲160萬美元。最近,渤健宣佈已向FDA提交確認IV期ENVISION經過最終的研究計劃並等待批准,預計將在四年的加速時間內完成。
8.突擊改良型新藥有很多困難
3月初,NuCanaplc宣佈收到獨立數據監測委員會的審查結論,NUC-1031(NuTide121)與標準護理(吉西他濱加順鉑)相比,晚期膽道癌的治療不太可能存期2.治療兩個月或更長時間的主要目標並沒有帶來整體的生存效益。NuCana股價開始下跌,持續多日。
NUC-1031是採用NuCana公司ProTide吉西他濱技術改良新藥。ProTide該技術的關鍵是使用芳基、酯和氨基酸基團(氨基磷酸酯基序)的特定組合來保護活化核苷酸類似物。測試不同的化合物組合,以確定每個潛在覈苷類似物的最佳氨基磷酸酯基序。ProTide技術由McGuigan教授發明並驗證了吉利德的索磷布韋和富馬酸替諾福韋艾拉酚胺。
NUC-1031之外,NuCana公司基於ProTide技術還在開發中NUC-3373和NUC-7738。其中,NUC-今年晚些時候,3373將開始針對結直腸癌III期研究;NUC-今年晚些時候,7738將進入實體瘤和淋巴瘤患者II開發階段。
NUC-除了1031,另一種改良新藥也在3月份公佈了不利消息。21日,TonixPharmaceuticals與安慰劑相比,宣佈與之前公佈的中期分析結果相比,TNX-102SL(鹽酸環苯扎林舌下含片)III期RALLY與安慰劑相比,纖維肌痛在第14周減輕(FM)日常疼痛的主要終點沒有達到統計意義(p=0.115)。
Tonix2021年7月報告RALLY根據中期分析結果,當時獨立數據監測委員會停止了研究,建議在計劃完整樣本的主要終點取得成功。Tonix該公司停止了新參與者的招聘,但選擇繼續讓當時的參與者完成研究。
VallonPharmaceuticals3月,改良型右旋安非他明(右苯丙胺)防濫用配方也公佈ADAIR用於治療注意力缺陷多動障礙(ADHD)療效結果。數據顯示,該研究尚未達到主要終點。受此消息影響,Vallon公司股價也大幅下跌近70%。
dolimab治療中度至重度痤瘡II期研究
3月14日,AnaptysBio宣佈其Imsidolimab用於治療中度至重度痤瘡II期臨牀ACORN試驗沒有證明安慰劑在一線主要或次要終點的改進沒有顯示出來。Imsidolimab(ANB019)抑制白細胞介素36受體或IL-36R該功能的抗體仍計劃用於治療泛發性膿皰性銀屑病(GPP)中度至重度化膿性汗腺炎患者。
美國15個地方參加了123名中度至重度痤瘡患者ACORN試驗,imsidolimab第一天接受4000名高劑量組患者mg皮下誘導劑量治療,第四周和第八週每月接受200次治療mg而皮下劑量治療imsidolimab2000年低劑量組患者mg皮下誘導劑量和每月1000mg皮下劑量治療。該試驗的主要終點是第12周面部炎症病變計數與基線的平均變化。
去年3月,Imsidolimab中度至重度掌跖膿皰病的治療II期臨牀試驗(POPLAR)也未能達到其主要終點。當時受消息影響,AnaptysBio股價跌幅超過30%,今年3月失敗的消息接踵而至AnaptysBio趨勢(-10%)。
ruda聯合PARP抑制劑的III期研究
3月15日,默沙東宣佈終止PD-1抑制劑Keytruda聯合PARP抑制劑Lynparza(奧拉帕利)接受化療和醋酸阿比特龍或恩雜魯胺治療後,疾病進展轉移阻力前列腺癌(mCRPC)患者的III期KEYLYNK-010研究。
獨立數據監控委員會(DMC)中期分析數據顯示,與對照組醋酸阿比特龍或恩雜魯胺相比,Keytruda聯合Lynparza不在總生存期(OS)這方面顯示了好處,OS它是該研究的雙重主要終點之一。該試驗的另一個雙重主要終點是圖像學沒有進展(rPFS),在早期的中期分析中進行了評估,與對照組相比沒有改進。相反,與對照組相比,聯合不良事件和藥物相關嚴重不良事件的發生率高於對照組。
前列腺癌是男性第二常見的癌症,與明顯的死亡率有關。HarpoonTherapeutics也宣佈計劃停止治療前列腺癌HPN424臨牀開發。新聞指出,Harpoon對HPN經過仔細徹底的分析,包括到目前爲止的臨牀結果,424數據決定停止HPN424劑量增加研究。
本月腫瘤領域ORIC兩項也在完成Ib經過中期研究數據的分析,決定停止ORIC-由於治療沒有表現出足夠的臨牀活動,101的發展。SilverbackTherapeutics基於SBT6050年在血清和腫瘤暴露和療效標誌物中觀察到劑量反應,包括治療後從患者收集的組織活檢中證明的免疫激活數據,以及SBT單藥抗腫瘤活性有限,細胞因子相關不良事件有限,帕博利珠單抗聯合使用,決定終止免疫刺激偶聯藥物SBT6050(HER2-TLR8)和SBT6290(Nectin4-TLR8)臨牀研究。
非腫瘤領域,AvaloTherapeutics基於AVTX-007缺乏臨牀療效信號,決定終止進一步發展;RevelationBiosciences宣佈鼻內給予REVTx-99a用於H3N流感預防性治療IIb期RVL-VRL數據顯示,01研究中期統計分析結果未達到主要療效終點。
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