HER3靶點遞交臨牀試驗申請 HER3對癌細胞有何作用？

4月20日，CDE官網顯示，第一三共HER3ADC新藥U3-1402新提交臨牀試驗申請。2021年5月，該藥首次在中國申報臨牀，2021年11月啓動了臨牀試驗申請。II期臨牀，針對EGFR突變NSCLC。

U3-1402項目詳情

HER3是HER酪氨酸激酶家族的成員之一在各種癌症中都有表表現在結直腸癌、胃癌、頭頸鱗狀癌、乳腺癌、肺癌等。HER3過表達與NSCLC癌細胞的轉移與患者存活率的降低有關，因此有望成爲晚期和轉移性NSCLC新的治療方法。

U3-1402（DaiichiSankyo）一種抗體偶聯藥物正在研究中。抗體部分爲HER3單抗patritumab（U3-1287），通過linker共價偶聯拓撲異構酶I抑制劑依喜替康（exatecan，MAAA-1181a），每個抗體都有8個依喜替康。通過與癌細胞表面的表面相連。HER3結合，U3-1402被吞入細胞釋放出依喜替康，進而發揮細胞毒作用，殺死癌細胞。

抗體部分Patritumab是U3pharma與安進聯合開發的靶向HER3單抗，2008年第一三共收購U3pharma，在研究中獲得的patritumab及相關知識產權；2016年，由於臨牀數據不佳，第一三共終止Patritumab用於治療NSCLC研發，但是ADC技術的出現使這種單抗煥發出新的活力，第一和第三共將其發展成爲ADC藥物，得到了U3-1402。

目前，U3-1402在國外進展到兩期臨牀，在各大醫學會議上公佈了8條數據。2021年，ASCO會議上，第一期和第三期更新了一期臨牀試驗（NCT03260491)最新數據。

截至2020年9月24日，本次一期臨牀試驗共入組57例NSCLC病人。這些病人以前都接受過。EGFR-TKI治療，86%奧希替尼，91%含鉑化療，40%免疫治療，中位治療線數爲4。其中包括27例腦轉移。

結果顯示，BICR客觀緩解率的評價（ORR）39%的疾病控制率（DCR）中位緩解持續時間72%（mDoR）爲6.9個月，中位無進展生存期（mPFS）爲8.兩個月。值得注意的是，44例之前接受過奧希替尼和含鉑化療的患者(圖中)OSI療效數據與其他患者相似。

在不同的機制中EGFR-TKI耐藥患者中，U3-1402觀察到腫瘤的部分緩解，包括EGFRC797S突變，MET基因擴增，HER2突變，BRAF整合等。耐藥機制爲耐藥機制。EGFR患者，ORR達到47%；非EGFR/MET通路（包括KRAS，BRAF，ALK等)耐藥患者，ORR達到45%。U3-1402還顯示了腦轉移患者的活動，在腦轉移患者中ORR爲32%，DCR爲80%，mPFS爲8.2個月，療效與無腦轉移患者相似。

值得注意的是，第一三共指出，HER表達穩定，不受TKI治療線數和時間的影響，因此，U3-1402對不同的耐藥機制都有療效，可能會使更廣泛的患者受益。而且，無論如何，無論如何，HER表達高低，均有緩解病例。

基於一期臨牀臨牀的積極數據，第一階段和第三階段已經啓動了第二階段臨牀的關鍵數據HERTHENA-Lung預計2022年完成01研究。NSCLC之外，U3-1402也用於發展結直腸癌（CRC）乳腺癌適應症詳見下圖：

目前國內佈局HER3目標企業很少，除第一三共外，國內目標企業，HER3.項目較多的企業爲百利藥業，該公司同時有一家EGFR/HER3雙抗SI-B001和EGFR/HER3雙特異性ADCBL-B01D1、前者處於最高位置II在開發階段，我們剛剛開始與奧希替尼聯用EGFR突變NSCLC的II/III期臨牀；後者還在I期間開發階段。