治療多發性骨髓瘤新藥前景樂觀
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舊金山-加利福尼亞大學舊金山分校(UCSF)骨髓瘤項目主任博士在腫瘤學大會年會上報道,多種抗多發性骨髓瘤的研究新藥有很好的前景。
這些新藥包括目前主要抗多發性骨髓瘤藥物的第二代或第三代新藥物,毒性更低,克服了前代藥物的耐受缺點,其他是新藥物。骨髓瘤新藥的開發突飛猛進,得益於對骨髓瘤發病機理的進一步理解。除了染色體17p缺失和預後不良的骨髓瘤外,抗骨髓瘤的新藥開發取得了很大進步。江漢大學附屬第三醫院腫瘤科曾輝蛋白酶抑制劑,第一代蛋白酶抑制劑硼替佐米可以改善骨髓瘤患者的預後,但實現收益最大化需要克服限制其使用周圍神經病變的不良事件。三種戰略可以在不損害療效的前提下減少毒性:適當減少標準劑量,用藥次數從2次/周調整爲1次/周,用藥途徑由靜脈用藥變爲皮下用藥。例如,接受預治療的骨髓瘤患者用硼代替佐米皮下的靜脈給藥,總應答率仍爲52%Lancetoncol。2011年12月12日,周圍神經病變總髮生率爲38%53%)和≥3級周圍神經病變發生率(6%16%)顯着下降。事實上目前UCSF收治的患者均爲皮下給藥,因神經病變而停藥的患者可重新接受皮下給藥治療。 正在進行Ⅲ期臨牀試驗的新一代蛋白酶體抑制劑carfilzomib也已顯示出良好的抗骨髓瘤活性和周圍神經病變低發生率。對於預治療複發性或難治性骨髓瘤患者,硼替佐米未治療組和暴露組carfilzomib單藥治療總應答率分別爲42%~ 53%(ASCO 2011 annual meeting. Abstract 8026)和21%(Haematologica 2010;95:452 Abstract 1099),兩組疾病進展中位時間均≥8個月。未發表數據顯示,carfilzomib對硼替佐米治療疾病進展患者應答率可達17%,表明該藥物似乎對現有蛋白酶體抑制劑治療無效患者仍具有一定活性。同時,1/2級和3級周圍神經病變發生率分別爲6%和1%,155例受試者中僅有1例因不良反應停藥。預治複發性和難治性骨髓瘤患者接受carfilzomib和雷利度胺地塞米松聯合藥物CRd方案的總應答率爲7完全應答率和最近完全應答率爲24%的ASCO工作2011年中介。Abstract司8025)。接受8個週期CRd治療的18例新增確診骨髓瘤患者,總響應率爲100%,嚴格完整響應、完整響應或近期完整響應率爲61%;2011年,InternternationMyeloma、er-253)。療效非常令人興奮,但者較少,需要大樣本研究來證明。此外,CEP-18770、ONX-0912、MLN-9708等多項試驗中的蛋白酶抑制劑口服制劑在臨牀前試驗中嶄露頭角或在臨牀試驗中顯示優勢。第三代免疫調節劑(IMiD),繼沙利度胺和雷利度胺之後,第三代IMiDpomalidomide在臨牀試驗中也顯示出良好的抗骨髓瘤活性。Pomalidomide聯合地塞米松用於預治骨髓瘤患者的部分或完全響應率爲25%~-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------既往接受雷利度胺治療的患者應答率爲35%(ASCO 2011 annual meeting. Abstract 8067),表明對雷利度胺耐受患者也具有一定療效。組蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制劑HDAC抑制劑伏瑞斯特獲准用於淋巴瘤治療,但在骨髓瘤聯治臨牀試驗中表現良好,總響應率爲40%~94%。與此相似,允許淋巴瘤治療的HDAC抑制劑romidepsin也在進行抗骨髓瘤活性研究的同類藥物panobinostat也在進行骨髓瘤患者聯合藥物ii期和iii期試驗。單抗Elotuzumab是直接作用於漿細胞表面高表現的糖蛋白CS1的單抗,還在研究中。複發性或難治性骨髓瘤患者I期試驗結果顯示,elotuzumab聯合雷利度胺和低劑量地塞米松的總響應率爲82%ASCO,racto8076)。對大部分現有藥物難治性患者的響應率爲83%,雷利度胺暴露患者的響應率爲95%。Elotuzumab聯合硼替佐米治療複發性或難治性骨髓瘤患者試驗也在進行中,但總響應率爲48%,效果一般(racth3023)。其他藥物和作用途徑多種其他藥物在治療骨髓瘤方面也備受矚目,包括最初用於淋巴瘤治療的老藥苯達莫司汀、光激素抑制劑(例如MLN-8237)和雷帕黴素靶蛋白抑制劑(例如INK-128)。另外,作用於纖維細胞生長因子受體3(FGFR3)的藥物也備受矚目。4;14位移患者FGFR3表示,FGFR3抑制劑或直接抗體應對此類患者非常有效。Jak/Stat和AKT等特定信號傳輸途徑的新藥也處於臨牀研究階段,例如正在進行的AKT抑制劑perifosine聯合藥物治療複發性或難治性骨髓瘤iiiiin期試驗(NCT01002248)。
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